非小細胞肺癌患者腸道微生物多樣性預示ICI療效

本研究納入了70例NSCLC患者，年齡中位數為70歲，所有患者均接受了抗PD-1/抗PD-L1單藥治療，50%的患者首次治療。隨訪時間中位數為9.7個月，16例（23%）患者在ICI開始前1個月接受ATB治療。

作者檢測的隊列中所有患者alpha多樣性在OS＞12個月和OS＜12個月的患者之間差異不顯著。依據臨床數據比較了組間GM的組成。在PFS＞6個月的患者中，Ruminococcaceae UCG 13 和?Agathobacter富集。在OS＞12個月的患者中Lachnospiraceae UCG 001富集。

作者研究了ATB對GM組成的影響。ATB的使用與Shannon和Inverse Simpson指數減少有關（圖1A）。在分析ATB和無ATB組beta多樣性時，聚類到兩個clusters（圖1B）。未接受ATB治療的患者糞便中富集Clostridia，尤其是Ruminococcaceae UCG 13、Clostridiales?和?Agathobacter（圖1C）。而接受ATB治療的患者糞便中富集Hungatella（圖1D）。

?圖1所有ICI治療的NSCLC患者腸道微生物組成按照抗生素使用分層

由于ATB的使用顯著改變了GM的組成，作者通過排除接受ATB治療的患者來描述GM組成。在無ATB組，alpha多樣性降低與較短的OS有關（圖2A）。在beta多樣性分析中沒有發(fā)現不同的clusters。Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter在具有良好ORR和PFS＞6個月的個體中富集（圖2B和2C）。Ruminococcaceae UCG 13在OS＞12個月的患者中富集（圖2D）。在未接受ATB治療的患者中，Clostridiales order在OS＞12個月的患者中富集（圖2D）。

GM含有和缺乏Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter的NSCLC患者的Kaplan-Meier生存曲線顯著分開。在未接受ATB治療的患者中，Ruminococcaceae UCG 13存在與較長的OS和PFS有關（圖3A）。在未接受ATB治療的患者中，Agathobacter與較長的OS和PFS有關（圖3C）。所有患者中Ruminococcaceae UCG 13存在與較長的OS有關（圖3B）。所有患者中Agathobacter存在與較長的OS和FPS有關（圖3D）。多變量分析進一步證明了Ruminococcaceae UCG 13的存在與OS改善相關。而Agathobacter差異無統(tǒng)計學意義。

?圖2未接受抗生素治療的ICI治療的NSCLC患者腸道微生物組成與預后之間的關系

?圖3 ICI治療的NSCLC患者Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter?存在與否對總體生存率的分層

考慮到GM與irAE之間的可能存在聯系，作者分析了經歷臨床相關irAE的患者（＞2級）和不嚴重的irAE患者（1級或無）之間的GM組成間的差異。在未接受ATB治療的患者和所有患者中，組間的細菌多樣性沒有差異。LEfSe分析中Lactobacillaceae和DESeq2分析中Raoultella?在未經歷嚴重irAE患者糞便中富集（圖4A和4B）。盡管Akkermensia與改善的臨床結果無關，但是其與較輕的irAE相關（圖4B）。

圖4 ?ICI治療的NSCLC患者腸道微生物組成與免疫相關不良事件之間的關系