本文帶大家盤點(diǎn)截止2019年4月份的Hi-C相關(guān)文章，看看最近大家都在用Hi-C做什么呢~~
Hi-C多組學(xué)揭示人類心臟發(fā)生過程中的空間基因組功能變化
人類發(fā)育過程中空間基因組組織的功能變化尚不清楚。作者通過Hi-C、RNA-seq和ATAC-seq多組學(xué)技術(shù)聯(lián)合研究，揭示了人類心臟從多功能干細(xì)胞的核動(dòng)力學(xué)的全面圖譜。雖然染色質(zhì)可及性和基因表達(dá)呈現(xiàn)復(fù)雜的開/關(guān)動(dòng)態(tài)變化，但大規(guī)模的基因組結(jié)構(gòu)變化大多是單向的。許多大的心臟基因在分化過程中從抑制性向活躍性compartment轉(zhuǎn)換，同時(shí)表達(dá)發(fā)生上調(diào)。作者在此確定了這樣一個(gè)染色體間互作增加，并且是肌肉特異性剪接因子RBM20靶點(diǎn)的基因位點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。此外，心臟中主要的RBM20調(diào)控轉(zhuǎn)錄本TTN?pre-mRNA可以驅(qū)動(dòng)TTN位點(diǎn)與其它染色體間的RBM20靶點(diǎn)(如CACNA1C和CAMK2D)之間的空間鄰近性。這一機(jī)制促進(jìn)了RBM20依賴的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的選擇性剪接，表明心臟特異性反式互作的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域（TID）是作為“剪接工廠”的功能性存在。
Hi-C輔助揭示超二倍體兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的轉(zhuǎn)錄失調(diào)
超二倍性，即整條染色體的獲得，是兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)最常見的遺傳特征之一，但對其發(fā)病機(jī)制的影響知之甚少。
在此，作者對匹配基因組圖數(shù)據(jù)集（WGS/WES/芯片）的樣本進(jìn)行蛋白組質(zhì)譜檢測、RNA測序，并通過Hi-C對超二倍體和ETV6/ runx1陽性的兒童原發(fā)性患者樣本進(jìn)行三維構(gòu)象研究。作者發(fā)現(xiàn)作為染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的主要調(diào)控因子的CTCF和黏連蛋白，在超二倍體中均表現(xiàn)出低表達(dá)。與此同時(shí)，在超二倍體個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了與拓?fù)潢P(guān)聯(lián)域(TAD)邊界相關(guān)的基因表現(xiàn)為普遍的表達(dá)失調(diào)。此外，超二倍體兒童ALL患者的Hi-C表明，2/4病例的TAD邊界強(qiáng)度明顯丟失，3/4病例的TAD邊界絕緣程度降低。
單染色體非整倍性引起染色體三維構(gòu)象和基因表達(dá)的失調(diào)
染色體非整倍性是癌癥的一個(gè)典型特征，并導(dǎo)致腫瘤實(shí)體特異性基因組不平衡。例如，大多數(shù)散發(fā)性結(jié)直腸癌患者攜帶7號染色體的額外拷貝，這是一種非整倍體，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)在癌變前腺瘤中，并在整個(gè)腫瘤進(jìn)展和衍生細(xì)胞系中保持。
作者研究了一個(gè)正常核型的健康結(jié)腸粘膜構(gòu)建的細(xì)胞系及其同源的衍生細(xì)胞系，該衍生細(xì)胞系唯一異常是有一個(gè)額外的7號染色體拷貝(47,XY，+7)。作者使用Hi-C、RNA測序和蛋白質(zhì)組分析研究了非整倍化后結(jié)構(gòu)、功能的變化及其關(guān)系。7號染色體的增加導(dǎo)致了該染色體基因轉(zhuǎn)錄水平的增加，以及全基因組基因和蛋白表達(dá)的變化。Hi-C分析表明，7號染色體的額外拷貝反映在三倍體染色體間有更多的染色體間互作，且全基因組范圍內(nèi)出現(xiàn)了染色質(zhì)組織的變化，包括A/B區(qū)域化和拓?fù)潢P(guān)聯(lián)域(TAD)邊界的變化。最值得注意的是，4號染色體顯示出染色質(zhì)組織的嚴(yán)重缺失，而14號染色體包含一個(gè)大的A/B?compartment轉(zhuǎn)換區(qū)域，同時(shí)其中的基因表達(dá)發(fā)生改變。間期FISH檢測染色體涂染探針距離發(fā)現(xiàn)額外的7號染色體區(qū)域的核位置未發(fā)生變化。此外衍生細(xì)胞系中基因和蛋白富集在惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵信號通路，如HGF/MET-axis?？傊?，一個(gè)特異的染色體非整倍體對核結(jié)構(gòu)和功能有重大影響，無論是局域的還是全基因組的，此研究為分析具有復(fù)雜核型的癌癥核組織提供了一個(gè)基礎(chǔ)。
通過多組織的表觀遺傳圖譜和基因表達(dá)鑒定沉默子
與增強(qiáng)子相比，沉默子的識別和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證非常困難。在此，作者為了尋找人類的沉默子，分析了25個(gè)不同細(xì)胞系中組織特異性的、與附近基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)的H3K27me3-DHS?peak。利用Hi-C和eQTL聯(lián)合預(yù)測其中的沉默子，通過loop判斷片段在物理上的互作，通過eQTL結(jié)果尋找與一般的H3K27me3-DHS相比，表達(dá)下降的頻率高的基因。此外，這些區(qū)域富集轉(zhuǎn)錄抑制因子(如CTCF、MECOM、SMAD4和SNAI3)的結(jié)合位點(diǎn)。利用這些區(qū)域的序列特征，作者構(gòu)建了一個(gè)計(jì)算模型，在每個(gè)細(xì)胞系中預(yù)測了約10000個(gè)額外的沉默子，并發(fā)現(xiàn)與這些沉默子相關(guān)的大多數(shù)基因表達(dá)水平都有所下降。此外，預(yù)測的沉默子中的SNP與疾病表型顯著相關(guān)。此研究表明，沉默子通常與增強(qiáng)子相互作用，影響組織特異性基因的轉(zhuǎn)錄動(dòng)力學(xué)，并促進(jìn)人類基因組轉(zhuǎn)錄的微調(diào)。
X染色體失活中Xist RNA與多梳狀復(fù)合體相互依賴以發(fā)揮作用
在X染色體失活期間，Xist RNA傳播包覆整個(gè)染色體，以建立沉默，但是參與傳播的功能RNA元件及機(jī)制仍未確定。作者通過一個(gè)全面的內(nèi)源性Xist缺失研究，發(fā)現(xiàn)Repeat B 對于在Xist的傳播和多梳狀復(fù)合物1和2 (PRC1/PRC2)的作用至關(guān)重要，會(huì)影響染色體的三維結(jié)構(gòu)。刪除Repeat B或其直接結(jié)合伴侶HNRNPK會(huì)影響PRC1和PRC2的招募。反過來，去除PRC1或PRC2又會(huì)削弱Xist的傳播。因此，Xist和多梳狀復(fù)合物傳播包覆整個(gè)染色體時(shí)具有彼此依賴性，這三個(gè)因子對于X染色體失活至關(guān)重要，且三者是密不可分的。
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